ЛЕКЦИЯ НА ТЕМУ «ТУБЕРКУЛЁЗ. ЛЕЧЕНИЕ»

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Выраженной активностью в отношении M. tuberculosis обладает значительное количество препаратов, различных по происхождению, химической структуре и механизму действия. В состав противотуберкулёзных препаратов входит ряд природных и полусинтетических соединений, общим свойством которых является активность в отношении микобактерий туберкулёза (M.tuberculosis).

В настоящее время группа противотуберкулезных препаратов насчитывает 42 международных непатентованных названия препаратов, на основе которых выпускается 210 торговых марок лекарств.

К противотуберкулезным лекарственным средствам относятся

-производные гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК) – ИЗОНИАЗИД, ФТИВАЗИД, САЛЮЗИД (ОПИНИАЗИД), МЕТАЗИД, СТРЕПТОСАЛЮЗИД,

-производные тиокарбамида - ЭТИОНАМИД, ПРОТИОНАМИД,

-синтетические туберкулостатики различного строения: ЭТАМБУТОЛ, ПИРАЗИНАМИД, ТИОАЦЕТАЗОН (ТИБОН), САЛЮТИЗОН (ТИБОН растворимый),

-препараты парааминосалициловой кислоты: ПАСК (ПАРААМИНОСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА), НАТРИЯ ПАРА-АМИНОСАЛИЦИЛАТ, БЕПАСК,

-антибиотик ЦИКЛОСЕРИН,

-антибиотики группы ансамицинов (РИФАМПИЦИН, РИФАБУТИН),

-антибиотики-аминогликозиды (СТРЕПТОМИЦИН, КАНАМИЦИН, АМИКАЦИН, ФЛОРИМИЦИН, КЛАРИТРОМИЦИН, ПАСОМИЦИН),

-антибиотик-полипептид КАПРЕОМИЦИН,

-антибиотики-фторхинолоны (ЦИПРОФЛОКСАЦИН, ОФЛОКСАЦИН, ЛОМЕФЛОКСАЦИН).

Туберкулостатики разделяются на препараты I ряда (основные), II ряда (резервные) и III ряда.

Препараты I ряда сочетают высокую активность против M.tuberculosis и умеренную токсичность.

Препараты II ряда характеризуются либо меньшей активностью, либо более высокой токсичностью, либо тем и другим.

Препараты I ряда применяют для лечения пациентов с впервые выявленным туберкулёзом, II ряда - при неэффективности или плохой переносимости основных препаратов. Препараты III ряда применяются только при развитии множественной лекарственной устойчивости или атипическом течении

Некоторые из противотуберкулёзных препаратов применяются и при других инфекциях, вызываемых микобактериями (лепра).

КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Цель применения комбинированных препаратов - сокращение числа таблеток, принимаемых пациентом, и обеспечение на этой основе более высокой комплаентности (приверженности к лечению) и предупреждение развития устойчивости.

Комбинированные противотуберкулёзные препараты

Применение комбинированных противотуберкулезных препаратов характеризуется синергизмом. Однако необходимо помнить и о суммировании побочных эффектов каждого из компонентов. Комбинированные препараты следует с осторожностью назначать пациентам пожилого возраста, с заболеваниями печени, подагрой, сахарным диабетом, с нарушениями зрения.

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ I РЯДА

ИЗОНИАЗИД (Нидразид, Тубазид)

Синтетический препарат, являющийся гидразидом изоникотиновой кислоты. Применяется с 1952 г. и до сих пор считается самым активным и наименее дорогостоящим из противотуберкулёзных препаратов.

Спектр активности. Высокоактивен против M.tuberculosis, причём на размножающиеся формы действует бактерицидно, а на находящиеся в фазе покоя - бактериостатически. При применении в виде монотерапии к препарату быстро развивается резистентность.

Фармакокинетика. Хорошо всасывается в ЖКТ. Биодоступность при приеме внутрь натощак - 80-90%, снижается в присутствии пищи. Проникает во многие ткани, жидкости и клетки. Проходит через ГЭБ, особенно при воспалении мозговых оболочек. Действует на микобактерии, локализующиеся как внеклеточно, так и внутриклеточно.

Метаболизируется в печени путём ацетилирования, причем в зависимости от генетических особенностей различаются «быстрые» и «медленные» инактиваторы (ацетиляторы) изониазида. Экскреция осуществляется почками. Увеличивается при тяжёлой печеночной недостаточности, а также у «медленных» инактиваторов - с выраженной почечной недостаточностью.

Побочные эффекты (нежелательные реакции). Гепатотоксичность у 10-20% пациентов - проявляется повышением активности трансаминаз. В редких случаях развивается гепатит.

Нейротоксичность - раздражительность, бессонница, тремор, затруднения при мочеиспускании. В более редких случаях - энцефалопатия, нарушения памяти, психоз, депрессия, чувство страха, периферические полинейропатии, поражение зрительного нерва.

Нейротоксические реакции обусловлены антагонизмом изониазида с пиридоксином (витамином В₆).

Меры профилактики: назначение пиридоксина в дозе 50-100 мг/сут, офтальмологический контроль.

Меры помощи при развитии полинейропатий: пиридоксин в дозе 100-200 мг/сут.

Реакции гиперчувствительности - гриппоподобный синдром, эозинофилия, артропатии, панкреатит.

Гематотоксичность – сидеробластная пиридоксиндефицитная анемия, иногда тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Эндокринные нарушения - гинекомастия, дисменорея, кушингоид.

Лекарственные взаимодействия.

Парааминосалициловая кислота увеличивает концентрацию в крови изониазида.

Антациды и пища, богатая углеводами, снижают биодоступность изониазида при приеме внутрь.

При сочетании изониазида с рифампицином повышается риск гепатотоксичности.

Ингибируя моноаминооксидазу, изониазид может потенцировать прессорные эффекты моноаминов, в том числе тирамина, содержащегося в пищевых продуктах (сыр, красное вино), то есть повышать АД.

Показания. Туберкулёз (лёгочный и внелегочный) в сочетании с рифампицином, пиразинамидом и другими противотуберкулёзными препаратами. Первичная и вторичная профилактика туберкулёза у лиц, относящихся к группе риска, в виде монотерапии.

Дозировка. Взрослые. Внутрь: 4-6 мг/кг/сут в один приём, 15 мг/кг в неделю в два приёма, при туберкулёзном менингите - 10 мг/кг/сут. Назначается за 1 ч до еды. Курс - 6-9 месяцев. Парентерально - 0,2-0,3 г/сут в одно введение.

Дети. Внутрь - 10-20 мг/кг/сут (до 0,3 г/сут) в один приём; новорожденные - 3-5 мг/кг/сут. Парентерально - 10-15 мг/кг/сут в 1-2 введения.

Формы выпуска. Таблетки по 0,1 г, 0,15 г, 0,2 г и 0,3 г; ампулы по 5 мл 10% раствора.

ПИРАЗИНАМИД (Тизамид)

Синтетический препарат, производное никотинамида. Ранее использовался для повторного лечения или при устойчивости туберкулёзных микобактерий к другим препаратам. В настоящее время стал включаться в начальные схемы терапии.

Спектр активности. Обладает бактериостатическим и слабым бактерицидным эффектом в отношении размножающихся и персистирующих M.tuberculosis. Оказывает выраженное «стерилизующее» действие внутри фагоцитов и в очагах воспаления. К препарату быстро развивается резистентность.

Фармакокинетика. Хорошо всасывается в ЖКТ и распределяется, создавая высокие концентрации во многих тканях и жидкостях. Проникает через ГЭБ, особенно при воспалении оболочек. Метаболизируется в печени. Экскретируется в основном почками.

Побочные эффекты (нежелательные реакции).

Диспептические явления - чаще всего тошнота и рвота.

Гепатотоксичность - повышение активности трансаминаз.

Нефротоксичность - интерстициальный нефрит.

Рабдомиолиз (некроз мышц) в редких случаях с миоглобинурической почечной недостаточностью.

Гиперурикемия, сопровождающаяся артралгиями и миалгиями, поскольку основной метаболит - пиразиноевая кислота - ингибирует почечную экскрецию мочевой кислоты. Вследствие этого иногда требуется назначение аллопуринола.

Гематотоксичность - тромбоцитопения, сидеробластная анемия.

Показания. Туберкулёз в сочетании вдругими препаратами (чаще всего с изониазидом и рифампицином). Является одним из компонентов противотуберкулёзной терапии при «коротком» (шестимесячном) курсе, играя ключевую роль в санации очагов воспаления и подавления микобактерий, локализующихся внутриклеточно. Наиболее эффективен в течение первых 2 месяцев применения.

Дозировка. Взрослые. Внутрь - по 1,5-2,0 г/сут в один прием ежедневно или по 2,0-2,5 г/сут 3 раза в неделю. Дети. Внутрь - 20-40 мг/кг/сут в один приём.

Формы выпуска. Таблетки по 0,5 г и 0,75 г.

ЭТАМБУТОЛ (Микобутол)

Синтетический препарат, оказывающий бактериостатическое действие.

Спектр активности. M.tubеrculosis и некоторые атипичные микобактерии (M.avium, M.kansasii, M.xenopi). Способен замедлять развитие резистентности туберкулёзных микобактерий к бактерицидным препаратам.

Фармакокинетика. Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность (75-80%) практически не зависит от пищи. Проникает в клетки. Через ГЭБ проходит при воспалении оболочек. Экскретируется преимущественно почками, на 80% - в активном состоянии. Т1/2 - 3-4 ч, при почечной недостаточности удлиняется.

Побочные эффекты (нежелательные реакции).

Неврит зрительного нерва (односторонний или двусторонний) - проявляется сужением полей и остроты зрения, нарушениями цветового восприятия. Cтепень поражения зависит от дозы и длительности приёма. Период восстановления функции может длиться от нескольких недель до нескольких месяцев. Иногда (чаще у пожилых) развиваются необратимые изменения, вплоть до полной слепоты.

Меры профилактики: офтальмологический контроль каждые 4-6 недель; не применять при заболеваниях зрительного нерва; с особой осторожностью применять у детей, пожилых и при почечной недостаточности. У детей раннего возраста применение нежелательно, так как у них трудно оценить нарушения зрения.

Периферические нейропатии (редко).

Реакции гиперчувствительности - дерматит, артралгия, лихорадка.

Диспептические расстройства. Металлический вкус во рту.

Показания. Туберкулёз (лёгочный и внелёгочный) - в сочетании с другими противотуберкулёзными препаратами, чаще с изониазидом и рифампицином. Атипичные микобактериозы, вызванные M.kansasii, M.xenopi, M.avium, в том числе у больных с ВИЧ-инфекцией - в сочетании с другими препаратами.

Дозировка. Взрослые. Внутрь - по 15-20 мг/кг/сут в один прием ежедневно или по 30-40 мг/кг/сут 3 раза в неделю. Дети. Внутрь - 15-25 мг/кг/сут (не более 2,5 г) в один приём.

Формы выпуска. Таблетки по 0,1г, 0,2 г, 0,4 г, 0,6 г, 0,8 г и 1,0 г.

СТРЕПТОМИЦИН

Аминогликозидный антибиотик I поколения. Продуцируется лучистыми грибами Streptomyces globisporus streptomycini.

Фармакологическое действие - антибактериальное широкого спектра, бактерицидное, противотуберкулезное.

Для лечения туберкулеза используется только в комбинации с другими противотуберкулезными средствами (за исключением канамицина и виомицина).

Фармакокинетика. Плохо всасывается из ЖКТ и почти полностью выводится через кишечник, в связи с чем внутрь применяется только при кишечных инфекциях, парентерально (в/м) — при системных. Быстро всасывается при внутрибрюшинном и внутриплевральном введении, в значительных количествах может всасываться при промывании полостей и каверн (за исключением промывания мочевого пузыря).

При воспалении мозговых оболочек проникает через ГЭБ увеличивается, и концентрация в спинно-мозговой жидкости достигает 20% от концентрации в плазме крови.

Экскретируется в основном почками (95%) путем клубочковой фильтрации, в небольших количествах выделяется с желчью, слюной и потом. При нормальной выделительной функции почек не кумулирует.

Применение. Туберкулез различной локализации (в т.ч. туберкулезный менингит) в комбинации с другими противотуберкулезными средствами, венерическая гранулема, туляремия, бруцеллез, чума, бактериальный эндокардит (в сочетании с пенициллином, ампициллином или ванкомицином), кишечные инфекции и инфекции мочевыводящих путей (после установления чувствительности возбудителя).

Противопоказания. Гиперчувствительность (в том числе к другим аминогликозидам в анамнезе), органические поражения VIII пары черепно-мозговых нервов, хроническая почечная недостаточность с азотемией и уремией.

Побочные эффекты (нежелательные реакции).

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, лихорадка, судорожные сокращения мышц, угнетение нейромышечной передачи (мышечная слабость, затруднение дыхания - курареподобное действие), сонливость, эпилептические припадки, вестибулярные нарушения (неустойчивость походки, головокружение, тошнота, рвота), ототоксичность (шум или звон в ушах, ощущение «заложенности» ушей, понижение слуха, вплоть до полной глухоты), неврит лицевого нерва, амблиопия, арахноидит, энцефалопатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): сердцебиение, тахикардия, повышенная кровоточивость, панцитопения, гемолитическая анемия, эозинофилия.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, дисбактериоз, нарушение функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия).

Со стороны мочеполовой системы: нефротоксичность (значительное увеличение или уменьшение частоты мочеиспускания, олигурия, полиурия, альбуминурия, гематурия).

Аллергические реакции: крапивница, отёк Квинке, анафилактический шок.

Прочие: дерматит, боль в суставах; местные реакции — гиперемия и боль в месте инъекции.

Применение при беременности и кормлении грудью. Во время беременности применять только по жизненным показаниям (адекватных и строго контролируемых исследований у человека не проведено). На время лечения следует прекратить кормление грудью.

Меры предосторожности. В связи с высокой токсичностью и возможным развитием резистентности микроорганизмов применение при других инфекциях (кроме туберкулеза) должно быть строго ограничено. У пациентов пожилого возраста суточная доза должна быть уменьшена. Новорожденным и детям грудного возраста стрептомицин назначают только по жизненным показаниям. До начала и в процессе лечения следует регулярно контролировать функции VIII пары черепно-мозговых нервов (аудиограмма, калорические пробы) и почек. При первых признаках ото- или нефротоксического действия препарат отменяют.

У людей, длительно соприкасающихся со стрептомицином (медицинский персонал, фармацевты, работники фармацевтических предприятий), может развиваться контактный дерматит. Во избежание этого следует соблюдать необходимые меры предосторожности (работать в перчатках и т.п.)

Способ применения и дозы. В/м, интратрахеально, интрабронхиально(в виде аэрозолей), внутрикавернозно, внутрь (для местного лечения инфекций ЖКТ). При туберкулезе: в/м, разовая доза для взрослых — 0,5–1 г, суточная — 1 г (максимальная суточная доза — 2 г), вводят 2–3 раза в неделю в течение 3 мес и более; детям и подросткам — из расчета 15–20 мг/кг/сут в/м, максимальная суточная доза для детей — 0,5 г, для подростков — 1 г. Интратрахеально и в виде аэрозолей — взрослым по 0,5–1 г 2–3 раза в неделю. Внутрикавернозно — инсуффляции мелкодисперсного порошка и инстилляции 10% раствора по 0, 25–0,5 г/сут (не более 1,0 г/сут), в условиях хирургического стационара.

Инфекции нетуберкулезной этиологии: в/м, детям и взрослым из расчета 15 мг/кг/сут

РИФАМПИЦИН

Антибиотик из группы ансамицинов, полусинтетическое производное природного рифамицина.

Фармакологическое действие - антибактериальное широкого спектра, бактерицидное, противотуберкулезное, противолепрозное.

Механизм действия. Нарушает синтез РНК в бактериальной клетке: связывается с бета-субъединицей ДНК-зависимой РНК-полимеразы, препятствуя её присоединению к ДНК, и ингибирует транскрипцию РНК. Эффективен в отношении вне- и внутриклеточно расположенных микроорганизмов, особенно быстроразмножающихся. При монотерапии относительно быстро развивается устойчивость возбудителя, обусловленная уменьшением проникновения рифампицина в клетку или мутацией ДНК-зависимой РНК-полимеразы.

Фармакокинетика. Хорошо проникает в ткани (в т.ч. в костную) и жидкости организма. Обнаруживается в плевральном и перитонеальном экссудате, содержимом каверн, мокроте, слюне, назальном секрете; наибольшая концентрация создается в печени и почках. Проходит через ГЭБ только в случае воспаления мозговых оболочек. Метаболизируется в печени. Выводится из организма с желчью в виде метаболитов (60–65%) и с мочой в неизмененном виде (6–15%). Небольшое количество рифампицина выводится со слезами, потом, слюной, мокротой и другими жидкостями, окрашивая их в оранжево-красный цвет.

Применение. Туберкулез (все формы) — в составе комбинированной терапии, Лепра, Бруцеллез, Менингококковый менингит

Противопоказания. Гиперчувствительность, в т.ч. к другим ЛС группы рифамицинов, нарушение функции печени и почек, перенесенный менее 1 года назад инфекционный гепатит, желтуха, в т.ч. механическая.

Ограничения к применению. Возраст до 1 года, алкоголизм (риск гепатотоксичности).

Применение при беременности и кормлении грудью. Противопоказан в I триместре беременности. Во II и III триместрах возможно только по строгим показаниям. На время лечения следует отказаться от грудного вскармливания. Женщинам детородного возраста на время лечения необходима контрацепция.

Побочные эффекты (нежелательные реакции).

Со стороны нервной системы: головная боль, нарушение зрения, атаксия, дезориентация.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови: понижение АД (при быстром в/в введении), флебит (при длительном в/в введении), тромбо- и лейкопения, кровотечение, гемолитическая анемия.

Со стороны органов ЖКТ: кандидоз ротовой полости, уменьшение аппетита, тошнота, рвота, эрозивный гастрит, боль в животе, диарея, псевдомембранозный колит, повышение уровня печёночных трансаминаз и билирубина в крови (1–3%), гепатит, поражение поджелудочной железы.

Со стороны мочеполовой системы: канальцевый некроз, острая почечная недостаточность, нарушения менструального цикла.

Аллергические реакции: крапивница, отёк Квинке, бронхоспазм, эозинофилия.

Прочие: артралгия, мышечная слабость, герпес, индукция порфирии, гриппоподобный синдром (при интермиттирующей или нерегулярной терапии).

Способ применения и дозы.

Внутрь (с последующим переходом на пероральный прием), натощак (за 30–60 мин до еды или через 2 ч после еды), запивая полным стаканом воды. В/в капельно (скорость введения 60–80 капель в минуту).

Дозы: внутрь или в/в взрослым массой тела менее 50 кг — по 450 мг, 50 кг и более — по 600 мг 1 раз в день ежедневно или 3 раза в неделю. Максимальная суточная доза — 600 мг. Детям старше 3 лет и новорожденным — 10–20 мг/кг/сут, не более 450 мг/сут. Продолжительность курса составляет 6–9–12 месяцев

Особые указания. Для приготовления раствора для в/в инфузии каждые 0,15 г растворяют в 2,5 мл воды для инъекций, встряхивают до полного растворения и затем смешивают со 125 мл 5% раствора глюкозы.