ЛЕКЦИЯ НА ТЕМУ «КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИБИОТИКОВ».

Антибиотики - продукты жизнедеятельности микроорганизмов, избирательно уничтожающие других микроорганизмов. По химическому строению антибиотики делятся на группы. I b-лактамы: 1. пенициллины (природные и полусинтетические), 2. цефалоспорины (природные и полусинтетические 1-4 поколения), 3. цефамицины, 4. карбапенемы, 5. монобактамы. II Аминогликозиды. III Тетрациклины (природные, полусинтетические и комбинированные). IV Макролиды и азалиды. V Линкомицины. VI Левомицетин и его аналоги. VII Полимиксины. VIII Антибиотики разных групп.        

Антибиотики по спектру воздействия делятся на 1) широкие - противостоят грамотрицательным и грамположительным коккам и палочкам; к ним относятся тетрациклины, левомицетин, ампициллин, гентамицин; 2) среднего спектра действия - назначаются при инфекциях грамположительной флорой - пенициллины, макролиды, цефалоспорины, линкомицин, ристомицин; при Грам - аминогликозиды.

По типу действия антибиотики разделяются на 1) бактериостатики (они приостанавливают рост микроорганизмов) - тетрациклины, левомицетин, макролиды, 2) бактерицидные - вызывают гибель микроорганизма - пенициллины, цефалоспорины, стептомицин.

По механизму действия: ингибиторы синтеза 1) клеточных мембран микроорганизма, 2) белков, 3) ДНК и РНК.

По специфичности действия различают 1) антимикробные, 2) противовирусные, 3) антимикотические (противогрибковые), 3) туберкулостатики, 4) противоопухолевые антибиотики.

К b-лактамам относятся антибиотики, молекулы которых содержат b-лактамное кольцо. Они обладают высокой антимикробной активностью, но к ним быстро вырабатывается устойчивость, так как микроорганизмы синтезируют b-лактамазу (пенициллиназу), разрушающую препарат. Полусинтетические b-лактамы устойчивы к b-лактамазе и могут применяться против резистентных штаммов микроорганизмов. В последнее время созданы специфические ингибиторы b-лактамаз (кловулановая кислота, сульбактам, тазобактам), которые применяются совместно с антибиотиками, что повышает их устойчивость к b-лактамазе.

Пенициллины. Основу препарата составляет 6-аминопенициллановая кислота, состоящая из 2 колец - тиазолинового и b-лактамного. Природные пенициллины получают из плесневого грибка пенициллума. Полусинтетические получены химическим путём. Эффективны при заболеваниях, вызванных грамположительными микроорганизмами (стрептококками, стафилококками, пневмококками, спирохетами и так далее). Антибактериальный эффект связан со способностью пенициллинов ингибировать синтез клеточной оболочки микроорганизмов. Для парентерального введения применяют бензилпенициллина натривую, калиевую и новокаиновую соли, бициллин-1 и 5, ампициллина натриевую соль, ампиокс-натрий, уназин, карбенициллина динатриевую соль, азлоциллин, пиперациллин, тазоцин. Для приёма per os используют феноксиметилпенициллин, феноксиметилпенициллин-бензатин, оксациллина натриевую соль, ампициллин, ампиокс, карфециллин, амоксициллин, амоксиклав, флуфлоксациллин, пенамициллин.

Цефалоспорины. В основе препарата лежит 7-аминоцефалоспориновая кислота. Первый антибиотик этой группы был выделен из гриба цефалоспорум, а затем были созданы полусинтетические препараты. Цефалоспорины делят на 4 группы исходя из строения, спектра действия и устойчивости к b-лактамазе: а) цефалоспорины I поколения - цефалоридин, цефалотин, цефапирин, цефрадин, цефазолин, цефалексин, цефаклор, цефадроксил, они обладают высокой антистафилококковой, антистрептококковой, антигонококковой активностью, в том числе против пенициллинустойчивых штаммов, б) цефалоспорины II поколения - цефуроксим, цефотиам, цефсулодин, цефетамет и другие, обладают такой же активностью, как и первого поколения и высоко активны в отношении эшерихий, клебсиел, протеев, в) цефалоспорины III поколения - цефотаксим, цефоперазон, цефтриаксон, цефтазидим, цефодизим, цефетамет и другие, обладают ещё более широким спектром действия и большей активностью по отношению к грамотрицательных бактерий, цефалоспорины IV поколения - цефпиром, цефепим, их спектр и активность такие же, как и у препаратов 1-4 поколения и уникальная особенность - высокая эффективность по отношению к анаэробам. Приём препаратов этой группы как парентеральный так и энтеральный.

Цетамицины. К ним относят цефокситин и цефметазол. Являются антибиотиками широкого спектра.

Карбапенемы. Имипенем, тиенам, меропинем обладают широким спектром действия. Вводятся в/в.

Монобактамы. Азтреонам оказывает бактерицидное действие на грамотрицательную флору.

Аминогликозиды. Все антибиотики этой группы включают в себя 2-дезокси-Д-стрептамин, соединённый с аминосахарами гликозидной связью. Первый амногликозид был выделен из грибка актиномицета и назван стрептомицином. В настоящее время антибиотики этой группы выделяются из других видов актиномицетов, а так же получают полусинтетическим путём. Аминогликозиды обладают широким спектром антибактериального действия. Они эффективны в отношении большинства грамотрицательнных и грамположительных микроорганизмов, а так же микобактерий туберкулёза и не эффективны по отношению к анаэробной флоре. К аминогликозидам относятся неомицина сульфат, мономицин, канамицин, гентамицин, тобрамицин, сизомицин, амикацин. Применяются парентерально и через рот.

Тетрациклины. Антибиотики широкого спектра действия. Впервые выделены из грибка стрептомицета, а затем получены полусинтетически. Тетрациклины активны по отношению большинства грамположительных и грамотрицательныех микроорганизмов, спирохет, лепроспир, риккетсий, хламидий. Применяют через рот и парентерально. Входят в состав мазей. Представители: тетрациклин, тетрациклина гидрохлорид, окситетрациклина дигидрат, окситетрациклина гидрохлорид, метациклина гидрохлорид, доксициклина гидрохлорид.

Макролиды и азалиды. Природные антибиотики этой группы были выделены из грибка стрептомицета, а затем был осуществлён их синтез. Основой химической структуры является лактонное 13-15 членное кольцо. К ним относятся эритромицин, эритромицин фосфат, эрициклин, спирамицин, олеандомицин, олететрин (олеандомицин плюс тетрациклин), рокситромицин, азитромицин. Вводятся парентерально и энтерально.

Линкомицины. По антибактериальному действию сходны с макролидами. Продуцируются грибками стрептомицетами. Представители: линкомицина гидрохлорид, клиндамицин. Применяют парентерально и энтерально.

Левомицетин и его аналоги. Препараты являются продуктом жизнедеятельности грибка стрептомицета. Основой препаратов является молекула хлорамфеникола. Обладают широким спектром действия. Применяются левомицетин, левомицетин стеарат, левомицетин сукцинат парентерально, энтерально и в виде мазей. Синтомицин используют только наружно.

Полимиксины. Являются продуктами жизнедеятельности спорообразующих почвенных бактерий-полимиксов. По химической структуре являются полипептидами. Эффективны по отношению грамотрицательных микроорганизмов. Применяются наружно и внутрь. Представители: полимиксин М сульфат и полимиксин В сульфат.

Подходы к выбору антибиотика.

По существующим мировым стандартам антибиотик должен быть назначен не позже 8 часов после госпитализации. Антибиотики назначаются с учётом возбудителя. Если возбудитель не известен – назначаются антибиотики широкого спектра действия. Необходимо учитывать:

1. соответствие антибиотика выделенному возбудителю,

2. наличие резистентности (устойчивости) микроорганизма к препарату. Устойчивость бывает первичная (антибиотик на микроорганизм не действует первоначально) и вторичная - в результате бесконтрольного лечения или частой встречей с микроорганизмом,

3. фармакодинамику препарата,

4. спектр и тип действия, специфичность,

5. функциональные возможности органов выведения,

6. выбор наиболее активного и наименее токсичного препарата,

7. синергизм и антагонизм действия при комбинировании антибиотиков.

Показания к комбинированному назначению антибиотиков:

1. неизвестная инфекция,

2. смешанная инфекция,

3. тяжёлая, плохо поддающаяся монотерапии инфекция,

4. лечение ex juvantibus (пробное).

Путь введения в зависимости от тяжести: при тяжёлых в/а и в/в. Интервалы между введением 3-4часа, включая и ночные часы. Пероральный приём производится до еды. После еды назначаются антибиотики, раздражающие желудочно-кишечный тракт. При лечении заболеваний мочевыводящих путей следует учитывать реакцию мочи. При кислой реакции эффективны пенициллины, тетрациклины, при щелочной - макролиды, аминогликозиды. Активность левомицетина, полимиксинов, цефалоспоринов не зависит от рН мочи.

Оценка эффективности действия антибиотика проводится через 48-72часа. Если эффект отсутствует - отменить и назначить другой. Если эффект незначительный - увеличить разовую и суточную дозу или изменить путь введения в сторону усиления (с в/м перейти на в/в) или укоротить интервалы между введениями или подключить второй (третий) антибиотик.

Длительность применения антибиотика - до полного клинического, лабораторного и инструментального выздоровления. Отменять антибиотики можно сразу без снижения дозы. Пожилым назначаются половинные дозы. На фоне лечения диуретиками доза должна быть увеличена. При заболеваниях печени и почек доза должна быть уменьшена. При хронической сердечно-сосудистой недостаточности, гипотонии доза должна быть уменьшена. При необходимости можно сочетать парентеральное и энтеральное введение антибиотиков.

Ступенчатая (step-down) терапия. При использовании этой методики лечение начинается с внутривенного применения антибиотика. При достижении клинического эффекта (обычно через 2-3 суток) - улучшении состояния больного, сопровождающееся снижением или нормализацией температуры тела, уменьшением лейкоцитоза - возможен переход на пероральное применение антибиотиков, если предполагается хорошая всасываемость. На этом этапе предпочтительными являются препараты, показатели фармакокинетики которых позволяют применять антибиотик 1-2 раза в сутки.

Побочное действие антибиотиков. Различают такие варианты побочных эффектов антибиотиков: токсическое действие, дисбактериоз, иммунодефицит, гиповитаминоз, аллергические реакции, бактериолиз.

Варианты токсического действия. Ототоксичность более характерна для аминогликозидов. Самый токсичный - мономицин и канамицин. Прогрессивное снижение слуха может быть и после отмены препарата. Для диагностики необходимо проведение аудиографии не реже раза в неделю. Поражение зрительного нерва со снижением зрения могут вызвать стрептомицин, левомицетин, полимиксины. Нейротоксичность в виде полиневритов, эпилептических припадков - стрептомицин, левомицетин, полимиксины, канамицин. Нефротоксичность характерна для полимиксинов, аминогликозидов, цефалоспоринов, метициллина. Риск развития такой реакции возрастает при нарушении выделительной функции почек и проявляется в виде острого нефрита. Поражения почек обратимы и проходят через 2-3 недели после отмены препарата. Гепатотоксические реакции вызывают те препараты, биотрансформация которых происходит в печени, а элиминация - с желчью. Развиваются токсические и холестатические гепатиты, редко жировая дистрофия. Чаще всего в этом бывают повинны тетрациклины, полимиксины, левомицетин, пенициллин, эритромицин. Токсический гастрит чаще всего вызывают тетрациклины, ампициллин, макролиды, канамицин. Причиной токсического колита - тетрациклин, левомицетин, эритромицин. Токсическое действие на костный мозг с развитием лейкопении, агранулоцитоза, гипопластической анемии оказывает левомицетин. Для диагностики такого побочного действия необходимо не менее 1 раза в неделю производить анализ крови. Гемолитическая анемия может развиться в результате приёма левомицетина, стрептомицина. Пенициллины иногда могут вызвать кровоточивость, связанную со снижением агрегации тромбоцитов. Иммунодефицит. Он вытекает из токсического действия антибиотиков на кроветворение: уменьшение числа иммунокомпетентных (участвующих в иммунных реакциях) клеток (лейкоцитов) неизбежно приводит к иммунодефициту.

Реакция бактериолиза (Яриша-Херксхаймера). Развивается быстро в начале лечения при введении антибиотиков в больших дозах. Бактериолиз - разрушение микроорганизмом с выходом из них эндотоксинов - сопровождается высокой лихорадкой с потрясающим ознобом и проливными потами, которая сменяется критическим снижением температуры и развитием коллапса, что приводит к анурии. Такая реакция может наблюдаться при сальмонелёзах, шигеллёзах, бруцеллёзе, синегнойной инфекции, коклюше, сифилисе, спирохетозах, туберкулёзе.

Дисбактериоз. Различают дисбиоз - уменьшение числа нормальной флоры и дисбактериоз - почти полное отсутствие нормальной флоры и появление патогенной. Чаще всего это случается при приёме антибиотиков широкого спектра действия. Может развиться кандидамикоз слизистых, кожи, в тяжёлых случаях кандидамикозный сепсис.

Гиповитаминозы. Нормальная кишечная флора синтезирует витамины К, В₁, В₂, В₆, В₁₂, С, РР, фолевую, никотиновую и пантотеновую кислоты, биотин. При её подавлении антибиотиками синтез витаминов нарушается и развивается гиповитаминоз.

Аллергические реакции. К аллергическим реакциям на антибиотики относятся анафилактический шок, крапивница, отёк Квинке, фотодерматозы, атопический дерматит, цитопении, бронхиальная астма, альвеолит, кардит, васкулиты, полиневриты, гломерулонефрит. Аллергические реакции могут быть на любой антибиотик, но чаще всего за это ответственны пенициллины, стрептомицин, левомицетин, аминогликозиды. Для профилактики таких реакций необходим тщательный сбор анамнеза. Если в прошлом была реакция на какой-либо антибиотик, не допускается приём всей группы препаратов. Тесты (накожные, внутрикожные) на повышенную чувствительность к антибиотикам, которые ранее широко применялись, считаются неинформативными. После введения препарата необходимо наблюдение за пациентом в течение 10-30мин.

Эмбриотоксическое действие оказывают аминогликозиды, тетрациклин, стрептомицин. Тетрациклин может вызвать острую жёлтую дистрофию печени, гипоплазию и окрашивание в жёлтый цвет зубов, замедление развития костного скелета плода. Стрептомицин и аминогликозиды могут вызвать глухоту и нарушение развития скелета.